Thèse Contrôle Lysosomal de la Flexibilité Métabolique Cardiaque au Cours du Vieillissement H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Yohan SANTIN ORCID 0000000292291161 Début de la thèse : 2027-09-01 Date limite de candidature : 2026-11-23T23:59:59 Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité dans le monde, et le vieillissement en constitue le principal facteur de risque. Face au vieillissement de la population, préserver la fonction cardiaque et favoriser un vieillissement en bonne santé représentent un défi majeur de santé publique. Pourtant, aucun traitement ne cible spécifiquement les mécanismes responsables du déclin fonctionnel du coeur au cours du vieillissement.
Une caractéristique majeure du vieillissement cardiaque est la perte progressive de flexibilité métabolique, c'est-à-dire la capacité des cardiomyocytes à adapter l'utilisation des différents substrats énergétiques à leurs besoins. Cette perte de plasticité s'accompagne d'un profond remodelage métabolique, caractérisé notamment par une dérégulation du métabolisme lipidique, une accumulation d'espèces lipidiques toxiques et une altération de la fonction mitochondriale. Ces altérations favorisent progressivement le développement de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF), principale forme d'insuffisance cardiaque liée au vieillissement. Les mécanismes responsables de cette perte de flexibilité métabolique demeurent largement inconnus, limitant le développement de stratégies thérapeutiques ciblées.

Nos travaux montrent que les lysosomes, longtemps considérés comme de simples organites de dégradation, jouent un rôle central dans le contrôle du métabolisme cellulaire. Nous avons montré que leur acidification diminue au cours du vieillissement cardiaque et s'accompagne d'une perturbation de d'une dysfonction mitochondriale. Récemment, des analyses transcriptomiques réalisées dans l'équipe dans plusieurs modèles de cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC-CMs) présentant une alcalinisation lysosomale ont révélé un profond remodelage du métabolisme lipidique. Ces résultats suggèrent que la dysfonction lysosomale pourrait constituer un événement précoce capable d'initier la perte de flexibilité métabolique du coeur vieillissant.
Ce projet vise à décrypter les mécanismes reliant la dysfonction lysosomale à la perte de flexibilité métabolique cardiaque, depuis les altérations moléculaires jusqu'au développement de l'HFpEF. Il combinera des modèles cellulaires murins, des hiPSC-CMs, des microtissus cardiaques (EHTs), des modèles murins de vieillissement et d'HFpEF, ainsi que des biopsies cardiaques humaines. Des approches de biologie cellulaire et moléculaire, transcriptomique, lipidomique, phénotypage métabolique, imagerie confocale et analyses fonctionnelles permettront de caractériser les conséquences de la dysfonction lysosomale sur le métabolisme et la fonction des cardiomyocytes.
Le projet évaluera également de nouvelles stratégies visant à restaurer la flexibilité métabolique cardiaque. Il développera une approche innovante de restauration de la fonction lysosomale fondée sur des nanoparticules acidifiantes brevetées par l'équipe d'accueil, dont l'efficacité sera comparée à celle des statines. Largement prescrites chez les personnes âgées et les patients à risque d'HFpEF, celles-ci exercent des effets cardioprotecteurs dépassant leur simple action hypolipémiante, dont les mécanismes restent incomplètement compris. Cette approche comparative permettra de déterminer si une modulation de la fonction lysosomale contribue à ces effets et si un ciblage direct des lysosomes restaure plus efficacement la flexibilité métabolique cardiaque.
En identifiant les lysosomes comme régulateurs centraux de la flexibilité métabolique cardiaque, ce projet ambitionne de faire émerger un nouveau paradigme thérapeutique pour prévenir l'HFpEF et favoriser un vieillissement cardiovasculaire en bonne santé. Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has become the predominant form of heart failure in older adults, yet no therapy effectively targets the biological mechanisms driving its development. A growing body of evidence indicates that age-related metabolic dysfunction plays a central role in HFpEF pathogenesis. In particular, the progressive loss of cardiac metabolic flexibility has emerged as a hallmark of the aging heart. However, the molecular mechanisms responsible for this loss remain poorly understood.
Recent studies have established lysosomes as central regulators of cellular metabolism through their roles in nutrient sensing, metabolic signaling and organelle quality control. While lysosomal dysfunction has been implicated in several age-related disorders, its contribution to cardiac metabolic dysfunction has received little attention. In particular, it remains unknown whether impaired lysosomal function directly drives the metabolic alterations that precede HFpEF.
Another major unanswered question concerns therapeutic intervention. Although lipid metabolism is increasingly recognized as a key determinant of cardiac metabolic flexibility, current therapeutic approaches remain largely empirical. Statins, widely prescribed in older adults, exert cardioprotective effects that extend beyond cholesterol lowering, yet the mechanisms underlying these pleiotropic actions remain incompletely understood. Whether lysosomal biology contributes to these beneficial effects has never been investigated.
Our preliminary data directly address these knowledge gaps. We demonstrated that lysosomal acidification declines during cardiac aging and that experimental lysosomal alkalinization induces extensive remodeling of lipid metabolic pathways in human cardiomyocytes. These observations identified lysosomal dysfunction as a plausible upstream driver of metabolic inflexibility and provide a strong rationale for testing lysosome-targeted therapeutic strategies to prevent age-related HFpEF. The primary objective of this PhD project is to elucidate how lysosomal dysfunction drives lipid metabolic remodeling and the progressive loss of cardiac metabolic flexibility during aging, ultimately contributing to the development of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).
A second objective is to identify therapeutic strategies capable of restoring cardiac metabolic flexibility by comparing an innovative lysosome-targeted approach based on acidifying nanoparticles with statins, whose cardioprotective effects extend beyond lipid lowering.
Finally, the project will evaluate the efficacy of these approaches in experimental models of cardiac aging and HFpEF, with the ultimate goal of establishing lysosomes as promising therapeutic targets for healthy cardiovascular aging. The project will combine complementary in vitro, ex vivo and in vivo approaches to investigate the role of lysosomal dysfunction in cardiac aging.
Experimental models will include neonatal rat cardiomyocytes, cardiomyocytes isolated from aged mice, human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs), engineered heart tissues (EHTs), mouse models of cardiac aging and HFpEF, and human cardiac biopsies.
Mechanistic studies will integrate state-of-the-art cellular and molecular biology, transcriptomics, lipidomics, metabolic phenotyping, advanced confocal microscopy and functional assays to characterize lysosomal function, lipid metabolism, mitochondrial function and cardiomyocyte physiology.
Finally, innovative lysosome-targeted therapies, including acidifying nanoparticles patented by the host laboratory, will be evaluated and compared with statins to assess their ability to restore cardiac metabolic flexibility and prevent HFpEF.

Les candidats devront être titulaires d'un Master (ou diplôme équivalent) en biologie, sciences biomédicales, biotechnologies, physiologie ou dans une discipline apparentée. Une solide formation en biologie cellulaire et moléculaire est indispensable, tandis que des connaissances en biologie cardiovasculaire, métabolisme, vieillissement ou médecine translationnelle constitueront un atout.
Une expérience pratique en culture de cellules de mammifères et dans les techniques courantes de biologie moléculaire (qPCR, Western blot, immunofluorescence, microscopie, etc.) est attendue. Une expérience des cellules souches pluripotentes induites (hiPSC), des microtissus cardiaques (Engineered Heart Tissues, EHTs), des approches transcriptomiques, des modèles animaux ou de la bioinformatique sera appréciée, sans être indispensable. Les candidats motivés auront l'opportunité d'acquérir une expertise approfondie dans ces approches de pointe au cours de leur doctorat.
Le candidat devra faire preuve d'une forte curiosité scientifique, d'esprit critique, de rigueur et d'excellentes capacités d'analyse, d'organisation et d'autonomie. Il devra également apprécier le travail en équipe au sein d'un environnement de recherche interdisciplinaire, international et collaboratif. Une bonne maîtrise de l'anglais, à l'écrit comme à l'oral, est indispensable. Une forte motivation pour la recherche cardiovasculaire translationnelle, l'innovation thérapeutique et le développement de nouvelles compétences sera particulièrement appréciée.

Conditions académiques :

À la date limite de l'appel à candidatures, les candidats doivent être titulaires d'un master ou d'un diplôme équivalent ; ils ne doivent pas être titulaires d'un doctorat.

Règle de mobilité :

Les candidats ne doivent pas avoir résidé ni exercé leur activité principale (travail, études, etc.) en France pendant plus de 12 mois au cours des 36 mois précédant la date limite de dépôt des candidatures. Les séjours à titre touristique, en tant que réfugié ou dans le cadre du service national ne sont pas considérés comme des séjours de résidence.

Application link : https://edd-projets.utoulouse.fr/